Hallan fuentes casi ilimitadas de nuevos antibióticos

Un equipo internacional de investigadores ha hecho un descubrimiento que puede suponer un antes y un después en la lucha contra las infecciones de origen bacteriano; ha hallado fuentes casi inagotables de moléculas antibióticas. Es decir, la posibilidad de crear nuevos antibióticos a partir de ellas es más amplia que nunca.

Aglutinados en torno al laboratorio del Machine Biology Group de la Universidad de Pensilvania (EEUU) y a otro equipo de la Universidad Tecnológica de Queensland (Australia), dirigidos respectivamente por los profesores César de la Fuente, microbiólogo, y Luis Pedro Coelho, biotecnólogo computacional, los científicos han logrado culminar “la mayor exploración jamás descrita de datos biológicos como fuente de antibióticos”, según se describe en un comunicado que el Machine Biology Group ha hecho llegar a Sputnik.

Mediante un trabajo de exploración computacional del microbioma global, se ha descubierto alrededor de un millón de nuevas moléculas antibióticas en la materia oscura microbiana. Es decir, allá donde los microorganismos han dejado material genético. A tal fin, rebuscaron por todas partes todo lo que pudiera tener un potencial antibiótico: en humanos, animales y plantas, en la tierra, el agua e incluso en animales extintos.

Los investigadores sintetizaron un centenar, que ya han probado en un ensayo preclínico. De estas moleculas, 79 resultaron activas y 63 se mostraron eficaces con ratones infectados con patógenos resistentes a fármacos. El estudio, que lleva por nombre Descubrimiento de péptidos antimicrobianos en el microbioma global con aprendizaje automático, ha sido publicado en la revista científica Cell.“Lo que mi laboratorio ha conseguido es acelerar drásticamente nuestra capacidad para descubrir nuevos antibióticos, de años a unas horas. Hemos descubierto más de un millón de moléculas nuevas con actividad antibiótica”, explica a Sputnik el profesor César de la Fuente.

Pionero en el desarrollo de antibióticos de diseño computarizado eficaces en modelos animales, este microbiólogo gallego (La Coruña, 1986) afirma que el número de compuestos en fase preclínica es tan grande, que “aumenta la probabilidad de que alguno llegue a la fase clínica [de experimentación con humanos] y, eventualmente, beneficie a la humanidad”. Es decir, la creación de nuevos antibióticos no es inminente, pero sí está próxima, pues se ha dado con una vía segura y rápida para lograrlo.

Todos los hallazgos se han englobado en un catálogo denominado AMPSPhere (esfera de péptidos antimicrobianos), una plataforma de código abierto accesible a cualquier organización que desee desarrollar nuevos antibióticos y así ganar tiempo.

Una necesidad acucianteLos autores del estudio publicado en Cell justifican la necesidad del trabajo por la “creciente dificultad” para tratar infecciones resistentes a los antibióticos con terapias convencionales. “En la actualidad, tales infecciones matan anualmente a 1,27 millones de personas. Hay, por tanto, una urgente necesidad de métodos novedosos para el descubrimiento de antibióticos”, añaden.

Han pasado décadas desde que se descubrieran los últimos antibióticos. Si a esto le sumamos el uso extendido que se hace de estos fármacos, la consecuencia es que las bacterias se han acostumbrado a ellos, haciéndose cada vez más resistentes. De ahí que muchas infecciones bacterianas comporten ya un peligro letal y se estén erigiendo como una de las “mayores amenazas para la humanidad”.La propia Organización Mundial de la Salud (OMS) alertaba ya en un informe de 2020 sobre las consecuencias “para la salud mundial, la seguridad alimentaria y el desarrollo”, dado que la resistencia a los antibióticos puede afectar a cualquier persona, sea cual sea su edad o el país en el que viva.“Un creciente número de infecciones, como la neumonía, la tuberculosis, la septicemia, la gonorrea o las enfermedades de transmisión alimentaria, son cada vez más difíciles —y a veces imposibles— de tratar, a medida que los antibióticos van perdiendo eficacia”, aseguran los especialistas de la OMS.

Resucitando moléculas de mamutsEntre las nuevas fuentes de antibióticos se hallan moléculas de animales extintos. En concreto, numerosos compuestos antibióticos encontrados en criaturas del pasado, como el mamut lanudo o los alces gigantes.“Hemos explorado todos los organismos extintos conocidos por la ciencia. Esto incluye más de 200 organismos, incluidos el mamut y el perezoso gigante, pero también plantas y pingüinos que desaparecieron a lo largo de la evolución”, explica César de la Fuente, que subraya que tales moléculas son “muy interesantes”, al no haber sufrido ninguna evolución. ¿Y cómo se han obtenido estas moléculas tan antiguas? El equipo de De la Fuente ha creado un nuevo modelo de inteligencia artificial, que denomina APEX (el acrónimo en inglés de Desextinción de Péptidos Antibióticos), y que se basa en décadas de investigación previa en el desarrollo de métodos de secuenciación de material genético antiguo. En concreto, el APEX es un modelo de aprendizaje profundo (deep learning), una rama del aprendizaje automático que se vale de redes neuronales artificiales de varias capas que emulan el comportamiento del cerebro humano para “aprender” del procesado de grandes cantidades de datos.

El resultado de esta “desextincioń” de moléculas de animales extintos con capacidad antibiótica la consigna César de la Fuente en otro artículo científico publicado por Nature Biomedical Engineering, titulado Descubrimiento de antibióticos mediante aprendizaje profundo y desextinción molecular. Según sus palabras, esta nueva manera de descubrir antibióticos implica “traer de vuelta a la vida moléculas del pasado para enfrentar problemas actuales”. Y en esta tarea, se han mostrado muy eficaces.“Su actividad fue comparable a la del antibiótico estándar que se usa en los hospitales, la polimixina B [se utiliza para tratar la meningitis, la neumonía, la sepsis y las infecciones del tracto urinario]. Las moléculas descubiertas por nuestro modelo APEX, como la mamutina, la milodona, la elefantina, la megalocerina y la hidrodamina, son ya candidatos antibióticos preclínicos”, explica De la Fuente.

Las moléculas descubiertas se citan con una terminología que alude a cada animal extinto de las que proceden. Por ejemplo, la mamutina y la elefantina proceden de mamuts y elefantes extinguidos, la megalocerina alude al alce gigante, y la milodona se debe a los antiguos perezosos gigantes (Mylodon darwinii, un animal cuya existencia constató el biólogo británico Charles Darwin).Técnica innovadora y rapidísimaEl trabajo publicado en Cell identifica 863.

498 péptidos antimicrobianos (proteínas que produce de manera natural el sistema inmunitario y que tienen propiedades antibióticas). Es decir, estos péptidos pueden matar o inhibir el crecimiento de agentes infecciosos.

El enfoque aplicado para su descubrimiento ha sido innovador. Los investigadores utilizaron una rama de la inteligencia artificial (IA) para extraer datos biológicos. En concreto, se valieron del aprendizaje automático (machine learning) para predecir los péptidos antimicrobianos que pueda haber en el microbioma mundial. Por microbioma cabe entender la comunidad microbiana característica que ocupa un hábitat determinado, con sus genes y metabolitos (que son los compuestos orgánicos que participan en cualquier reacción bioquímica a nivel celular).El aprendizaje automático es un campo de la IA que se centra en desarrollar algoritmos y modelos para que los sistemas informáticos aprendan y tomen decisiones basadas en datos, sin necesidad de tener que programarse para cada tarea específica. Las máquinas pueden así hacer predicciones o tomar decisiones basándose en los datos nuevos. En este punto, el trabajo del profesor Coelho en el desarrollo de algoritmos que alimentan el modelo computacional es clave.

Y el resultado es una ganancia de tiempo asombrosa que de otro modo no sería posible, porque el tiempo medio de desarrollo con métodos tradicionales para lograr candidatos preclínicos puede prolongarse hasta 6 años.“Explorar el cuerpo humano entero por primera vez como fuente de antibióticos nos llevó tan solo una hora”, asegura el profesor De la Fuente, que explica que la posterior síntesis de las moléculas y la validación de los resultados experimentales “ocupa semanas”. No obstante, los resultados con ratones de varias de las moléculas descubiertas son muy prometedores.

Técnicamente, el método utilizado predice la existencia péptidos antimicrobianos en el microbioma global, al explorar 63.

410 metagenomas disponibles públicamente y 87.

920 genomas microbianos de alta calidad para predecir y clasificar moléculas antimicrobianas. Como resultado, se ha obtenido un catálogo exhaustivo de 63.

498 péptidos no redundantes, pocos de los cuales coinciden con las bases de datos existentes. Es decir, la mayoría eran desconocidos hasta ahora.

En el trabajo de desextinción molecular, el Machine Biology Group del profesor De la Fuente extrajo un total de 10.

311.

899 péptidos, identificando 37.

176 secuencias con actividad antimicrobiana de amplio espectro. Un tercio (11.

035) corresponden a organismos extintos. De estos 11.

035, se sintetizaron 69 péptidos y se confirmó su actividad contra patógenos bacterianos, pues se mostraron eficaces en ratones con abscesos cutáneos o infecciones de muslo.“La mayoría de los péptidos mataron a las bacterias despolarizando su membrana citoplasmática, contrariamente a lo que ocurre con los péptidos antimicrobianos conocidos, que tienden a dirigirse a la membrana externa”, escriben los autores del trabajo.

Un científico fuera de serieAun siendo todavía muy joven, César de la Fuente es uno de los mejores investigadores del mundo, al menos en su campo. Su laboratorio en la Universidad de Pensilvania, el cual lleva su nombre, está desde hace años a la vanguardia del desarrollo de métodos computacionales para la investigación biológica y la búsqueda de nuevos antibióticos.

Durante la pandemia, ideó un test de saliva para detectar el virus SARS-CoV-2 que utilizaba un chip y podía conectarse a teléfonos inteligentes para visualizar los resultados. “El test está en estado de prototipo y aún no está disponible comercialmente para ser usado por la población. Pero creo que la tecnología que desarrollamos será útil para detectar infecciones en el futuro y que ayudará a prepararnos para una futura pandemia, que espero nunca llegue”, declara al respecto.

César de la Fuente se doctoró en instituciones tan prestigiosas como el MIT de Masachussetts (EEUU) o la Universidad de British Columbia (Canadá). Preguntado por las posibilidades de que los científicos españoles punteros puedan desarrollar sus investigaciones también en España, De la Fuente recuerda que el país “tiene grandes científicos y científicas”, pero lamenta la escasa financiación y la ausencia de planes de inversión a largo plazo “en lugar de atender a agendas políticas cortoplacistas”.

Sputnik